Mεταβολισμος Λιπιδίων σε Μεταστάσεις
Mεταβολισμος Λιπιδίων σε Μεταστάσεις
Τα καρκινικά κύτταρα συχνά εμφανίζουν ριζικά μεταβλητό κυτταρικό μεταβολισμό, ο οποίος παρέχει τη βιοχημική θεμελίωση και συμβάλλει άμεσα στην ογκογένεση και τη κακοήθεια. Η επανασύνδεση των μεταβολικών προγραμμάτων, όπως η αερόβια γλυκόλυση και ο αυξημένος μεταβολισμός της γλουταμίνης, είναι κρίσιμα για την αποβολή των καρκινικών κυττάρων από τον πρωτογενή όγκο, για την υπέρβαση του θρεπτικού και ενεργειακού ελλείμματος και τελικά για την επιβίωση και τη δημιουργία μεταστάσεων.
Ωστόσο, ο ρόλος του μεταβολισμού των λιπιδίων που προσδίδει τις επιθετικές ιδιότητες των κακοήθων καρκίνων παραμένει ασαφής. Η παρούσα επισκόπηση εστιάζεται στα βασικά ένζυμα στον μεταβολισμό των λιπιδίων που σχετίζονται με την παθογένεση της μεταστατικής νόσου. Αντιμετωπίζουμε επίσης τη λειτουργία μιας σημαντικής μεμβρανικής δομής-λιπιδικής σχεδίας στη διαμεσολάβηση της επιθετικής εξέλιξης του όγκου.
Ο μεταβολισμός είναι το βασικό βιοδραστικό χαρακτηριστικό των ζωντανών οργανισμών που ενσωματώνει τον μεταβολισμό της ουσίας και της ενέργειας. Τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν συχνά μεταβλητό κυτταρικό μεταβολισμό, ο οποίος παρέχει το βιοχημικό υπόβαθρο και συμβάλλει άμεσα στην ογκογένεση και την κακοήθεια Αυτές οι μεταβολές περιλαμβάνουν κυρίως αερόβια γλυκόλυση και εξαρτώμενη από γλουταμίνη αναιπλοσιασμό Οι μεταβολικές ανωμαλίες των λιπιδίων σε καρκινικά κύτταρα έχουν λάβει λιγότερες ανησυχίες, αλλά αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο τα τελευταία χρόνια Τα λιπίδια αποτελούνται από λίπος (τριγλυκερίδιο, TG) και λιποειδή (φωσφολιπίδιο, χοληστερόλη και εστέρα χοληστερόλης). Ο μεταβολισμός των λιπιδίων περιλαμβάνει τη διαδικασία σύνθεσης λιπιδίων, αποθήκευσης και αποικοδόμησης. Το κύριο συστατικό των λιπιδίων κυτταρικής μεμβράνης είναι τα φωσφολιπίδια (π.χ. φωσφατιδυλοχολίνη και φωσφατιδυλαιθανολαμίνη), εκτός από άλλα λιπίδια (π.χ. σφιγγολιπίδια, λυσοφωσφολιπίδια και στερόλες). Σε ταχέως πολλαπλασιαζόμενα καρκινικά κύτταρα, η απαίτηση μεταβολικών ενδιάμεσων για παραγωγή μακρομορίων είναι συντριπτική. Συνεπώς, τα καρκινικά κύτταρα συντονίζουν την ενεργοποίηση του αναβολικού μεταβολισμού λιπιδίων και τα αντίστοιχα δίκτυα σηματοδότησης για σχηματισμό μεμβρανών, αποθήκευση ενέργειας, παραγωγή σηματοδοτικών μορίων και επίσης σημαντική πηγή ενέργειας για την παραγωγή ΑΤΡ μέσω οξείδωσης λιπαρών οξέων (FAO) υπό συνθήκες έλλειψης ενέργειας.
Η εμφάνιση μετάστασης είναι η πιο θανατηφόρα πτυχή του καρκίνου, λόγω των δυσκολιών στη χειρουργική εκτομή ή με τη συμβατική χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία. Η μεταστατική νόσο είναι υπεύθυνη για περισσότερο από το 90% όλων των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο Η επανασύνδεση των μεταβολικών προγραμμάτων, όπως η αερόβια γλυκόλυση και ο αυξημένος μεταβολισμός της γλουταμίνης, είναι κρίσιμα για την αποβολή των καρκινικών κυττάρων από τον πρωτογενή όγκο, για την υπέρβαση του θρεπτικού και ενεργειακού ελλείμματος και τελικά για την επιβίωση και τη δημιουργία μεταστάσεων. Ωστόσο, ο ρόλος του μεταβολισμού των λιπιδίων που προσδίδει τις επιθετικές ιδιότητες των κακοήθων καρκίνων παραμένει ασαφής. Εδώ, επισημαίνουμε τον καθιερωμένο ρόλο του μεταβολισμού των λιπιδίων στην εισβολή των όγκων και τη μετάσταση Πρώτον, περιγράφουμε βασικά ένζυμα στον μεταβολισμό λιποειδούς αναβολικού και καταβολικού, αντίστοιχα, που σχετίζεται με την παθογένεση της μεταστατικής νόσου. Δεύτερον, αντιμετωπίζουμε τη λειτουργία μιας σημαντικής μεμβρανικής δομής-λιπιδικής σχεδίας στη διαμεσολάβηση της επιθετικής εξέλιξης του όγκου. Τέλος, εξετάζουμε την ολοκληρωμένη αντίληψη του μεταβολισμού των λιπιδίων και τις δυνατότητές του ως αντικαταθλιπτικών φαρμάκων σε θεραπείες για τον καρκίνο.
Ο μεταβολισμός είναι το βασικό βιοδραστικό χαρακτηριστικό των ζωντανών οργανισμών που ενσωματώνει τον μεταβολισμό της ουσίας και της ενέργειας. Τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν συχνά μεταβλητό κυτταρικό μεταβολισμό, ο οποίος παρέχει το βιοχημικό υπόβαθρο και συμβάλλει άμεσα στην ογκογένεση και την κακοήθεια Αυτές οι μεταβολές περιλαμβάνουν κυρίως αερόβια γλυκόλυση και εξαρτώμενη από γλουταμίνη αναιπλοσιασμό Οι μεταβολικές ανωμαλίες των λιπιδίων σε καρκινικά κύτταρα έχουν λάβει λιγότερες ανησυχίες, αλλά αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο τα τελευταία χρόνια Τα λιπίδια αποτελούνται από λίπος (τριγλυκερίδιο, TG) και λιποειδή (φωσφολιπίδιο, χοληστερόλη και εστέρα χοληστερόλης). Ο μεταβολισμός των λιπιδίων περιλαμβάνει τη διαδικασία σύνθεσης λιπιδίων, αποθήκευσης και αποικοδόμησης. Το κύριο συστατικό των λιπιδίων κυτταρικής μεμβράνης είναι τα φωσφολιπίδια (π.χ. φωσφατιδυλοχολίνη και φωσφατιδυλαιθανολαμίνη), εκτός από άλλα λιπίδια (π.χ. σφιγγολιπίδια, λυσοφωσφολιπίδια και στερόλες). Σε ταχέως πολλαπλασιαζόμενα καρκινικά κύτταρα, η απαίτηση μεταβολικών ενδιάμεσων για παραγωγή μακρομορίων είναι συντριπτική. Συνεπώς, τα καρκινικά κύτταρα συντονίζουν την ενεργοποίηση του αναβολικού μεταβολισμού λιπιδίων και τα αντίστοιχα δίκτυα σηματοδότησης για σχηματισμό μεμβρανών, αποθήκευση ενέργειας, παραγωγή σηματοδοτικών μορίων και επίσης σημαντική πηγή ενέργειας για την παραγωγή ΑΤΡ μέσω οξείδωσης λιπαρών οξέων (FAO) υπό συνθήκες έλλειψης ενέργειας.
Η εμφάνιση μετάστασης είναι η πιο θανατηφόρα πτυχή του καρκίνου, λόγω των δυσκολιών στη χειρουργική εκτομή ή με τη συμβατική χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία. Η μεταστατική νόσο είναι υπεύθυνη για περισσότερο από το 90% όλων των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο Η επανασύνδεση των μεταβολικών προγραμμάτων, όπως η αερόβια γλυκόλυση και ο αυξημένος μεταβολισμός της γλουταμίνης, είναι κρίσιμα για την αποβολή των καρκινικών κυττάρων από τον πρωτογενή όγκο, για την υπέρβαση του θρεπτικού και ενεργειακού ελλείμματος και τελικά για την επιβίωση και τη δημιουργία μεταστάσεων. Ωστόσο, ο ρόλος του μεταβολισμού των λιπιδίων που προσδίδει τις επιθετικές ιδιότητες των κακοήθων καρκίνων παραμένει ασαφής. Εδώ, επισημαίνουμε τον καθιερωμένο ρόλο του μεταβολισμού των λιπιδίων στην εισβολή των όγκων και τη μετάσταση Πρώτον, περιγράφουμε βασικά ένζυμα στον μεταβολισμό λιποειδούς αναβολικού και καταβολικού, αντίστοιχα, που σχετίζεται με την παθογένεση της μεταστατικής νόσου. Δεύτερον, αντιμετωπίζουμε τη λειτουργία μιας σημαντικής μεμβρανικής δομής-λιπιδικής σχεδίας στη διαμεσολάβηση της επιθετικής εξέλιξης του όγκου. Τέλος, εξετάζουμε την ολοκληρωμένη αντίληψη του μεταβολισμού των λιπιδίων και τις δυνατότητές του ως αντικαταθλιπτικών φαρμάκων σε θεραπείες για τον καρκίνο.
 |
| Schematic representation of lipid metabolism implicated in cancer metastasis |
Αναβολικός μεταβολισμός λιπιδίων και μεταστάσεις καρκίνου
Τα λιπαρά οξέα (FAs) είναι απαραίτητα για τη βιοσύνθεση των περισσότερων λιπιδίων, όπως τα λιπίδια μεμβράνης και τα μόρια σηματοδότησης των λιπιδίων και ως υποστρώματα για την παραγωγή ενέργειας. Οι FA συνίστανται από μια αλκυλική αλυσίδα η οποία μπορεί να είναι είτε κορεσμένη είτε ακόρεστη, με μια τερματική καρβοξυλική ομάδα. Η σύνθεση FAs είναι μια αναβολική διαδικασία η οποία βασίζεται στην παράλληλη ενεργοποίηση των βιοσυνθετικών ενζύμων λιπαρών οξέων της λυάσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ACLY), της ακετυλο-ΟοΑ καρβοξυλάσης (ACC) και της συνθάσης λιπαρών οξέων (FASN). Περαιτέρω τροποποίηση των FA μπορεί να πραγματοποιηθεί με ελονγκάσες και δεσατουράσες. Η ενδογενής βιογένεση FA αποτελεί ογκογονικά ερεθίσματα που προκαλούν κακοήθη εξέλιξη όγκου. Ο επιδεινωμένος αναβολικός μεταβολισμός των λιπιδίων σε καρκινικά κύτταρα αντανακλάται στην αυξημένη δραστηριότητα και την έκφραση βασικών ενζύμων για βιοσύνθεση λιπιδίων.
ACLY
Η ATP κιτρική λυάση (ACLY) είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση de novo λιπαρών οξέων ως βασικό ένζυμο με τη μετατροπή του κιτρικού σε οξαλοξεικού και κυτοσολικού ακετυλο-ΟοΑ. Δεδομένου ότι οι λειτουργίες ACLY βασίζονται στη χρησιμότητα γλυκόζης και το προϊόν της, το ακετυλο-ΟοΑ παρέχει το υπόστρωμα για τη σύνθεση χοληστερόλης και λιπαρών οξέων, ACLY θα πρέπει να χρησιμεύει ως πλήμνη που συνδέει την de novo λιπογένεση, τη γλυκονεογένεση και τη ροή κύκλου του Krebs Πρόσφατα, έχουν διατεθεί στοιχεία για τον εξέχοντα ρόλο του ACLY στον καρκίνο που αποδίδεται στη συντριπτική μεταβολική του δραστηριότητα και στην απελευθέρωση της πρωτεϊνικής έκφρασης Η υψηλή έκφραση ACLY συσχετίστηκε με προχωρημένα στάδια και μετάσταση λεμφαδένων σε ιστούς ασθενών με γαστρικό αδενοκαρκίνωμα σε σύγκριση με τους γειτονικούς φυσιολογικούς ιστούς Οι Xin M και άλλοι έδειξαν ότι το microRNA-22 (miR-22) που στοχεύει το ACLY αποδείχθηκε ότι καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και την εισβολή σε κύτταρα οστεοσαρκώματος, προστάτη, τραχηλικού και πνευμονικού καρκίνου. Και τα επίπεδα των κυτταρικών τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης καθώς και ο αριθμός των ενδοκυτταρικών σταγονιδίων λιπιδίων (LDs) μειώθηκαν σημαντικά. Ως εκ τούτου, ο άξονας miR-22-ACLY μπορεί να συμβάλει στην αναστολή της ανάπτυξης και της μετάστασης του όγκου μέσω του αποκλεισμού της de novo λιπογένεσης Μια ενδιαφέρουσα μελέτη κατέδειξε πρόσφατα ότι η ACLY είναι μια νέα αλληλεπίδραση πρωτεΐνης χαμηλού μοριακού βάρους ισομορφία κυκλίνης Ε (LMW-E) στο κυτταρόπλασμα. Το ACLY απαιτήθηκε για μετασχηματισμό, μετανάστευση και εισβολή των κυττάρων καρκίνου του μαστού in vitro με LMW-E μαζί με ανάπτυξη όγκου ίη νίνο. Η LMW-E ενίσχυσε την ACLY ενζυματική δραστηριότητα, οδηγώντας σε αυξημένο σχηματισμό σταγονιδίων λιπιδίων για την παροχή κυττάρων με βασικές δομικές μονάδες για την υποστήριξη της επιθετικής εξέλιξης. Επομένως, η αναστολή της ACLY και ο αποκλεισμός της συσσώρευσης λιπιδίων μπορεί να είναι ευνοϊκή σε άλλους επιθετικούς τύπους καρκίνου με υψηλή έκφραση LMW-E όπως οι καρκίνοι των ωοθηκών, του παχέος εντέρου και του μελανώματος.
ACC
Η ακετυλο-ΟοΑ καρβοξυλάση (ACC) είναι το ένζυμο που περιορίζει την ταχύτητα στην οδό σύνθεσης λιπαρών οξέων, η οποία καρβοξυλιώνει το ακετυλο-ΟοΑ για να σχηματίσει μηλονυλο-ΟοΑ [ 17 στο κυτοσόλιο και παράγει μηλονυλο-ΟοΑ που χρησιμοποιείται για τη σύνθεση λιπαρών οξέων και το ACC2 δεσμεύεται στην εξωτερική μεμβράνη μιτοχονδρίων και παράγει μαλονίλχο-ΟοΑ που δρουν τόσο ως υπόστρωμα για λιπογένεση όσο και ως αλλοστερικός αναστολέας καρνιτίνης παλμιτοϋλοτρανσφεράσης 1 (CPT1 ) για τη ρύθμιση της β-οξείδωσης του λιπαρού οξέος.
Σύμφωνα με τη σταδιοποίηση TNM (μετάσταση των όγκων-μεταμόσχευσης), η υψηλή έκφραση φωσφο-ACC συσχετίστηκε ανεξάρτητα με χειρότερη συνολική επιβίωση (OS) σε θετικούς σε κόμβους ασθενείς με SCCHN (καρκίνωμα πλακούντων κυττάρων της κεφαλής και του αυχένα) Οι Wang M et al περιγράφουν ότι σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC), η αυξημένη έκφραση του ACC1 σχετίζεται κυρίως με πολλαπλά επιθετικά κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά της HCC, όπως αγγειακή εισβολή και κακή διαφοροποίηση. Η εκ των άνω ρύθμιση του ACC1 συσχετίστηκε επίσης σημαντικά με τη φτωχή γενική επιβίωση και την υποτροπή της νόσου στους ασθενείς με HCC. Σε αυτό, το ACC θα μπορούσε να αναπτυχθεί ως νέος διαγνωστικός δείκτης και πιθανός στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου.
FASN
Η συνθετάση λιπαρών οξέων (FASN) είναι ένα πολυλειτουργικό ένζυμο πολυπεπτιδίου που παράγει κορεσμένα λιπαρά οξέα, το οποίο χρησιμοποιεί ένα ακετυλο-ΟοΑ και προσθέτει διαδοχικά επτά μόρια μηλονυλο-ΟοΑ για το σχηματισμό του παλμιτικού 16-άνθρακα. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι ο FSAN, ο καταλύτης του τελικού σταδίου στη σύνθεση λιπαρών οξέων, υπερεκφράζεται και σχετίζεται έντονα με την κακοήθη εξέλιξη του όγκου Οι HAO Q et al έδειξαν ότι η γενετική αναστολή της έκφρασης FASN κατέστειλε την εισβολή και τη μετανάστευση των HCC κυττάρων, υποδεικνύοντας τη συμβολή του FASN σε μεταστάσεις κακοήθους όγκου HCC Η έκφραση FASN προήγαγε την περιτοναϊκή μετάσταση του καρκίνου των ωοθηκών εν μέρει μέσω της επαγωγής επιθηλιακής μεσεγχυματικής μετάβασης (EMT) Τα κλινικά δεδομένα έδειξαν θετική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης FASN και του γονιδίου δείκτη σηματοδότησης Wnt (Wnt5a, Wnt5b, και Fzd2) σε μια ομάδα ασθενών με ορθοκολικό καρκίνο (CRC). Και η υπερέκφραση FASN αποδίδει μεταστατικά πλεονεκτήματα στα κύτταρα CRC, εκτός από τη λειτουργία τους σε τρόπο αποθήκευσης της αναβολικής ενέργειας Το FASN ήταν επίσης ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της βλαστικής κυτταρικής βλαστοκύτταρας (GSC), και η βιοσύνθεση λιποειδούς de novo με τη μεσολάβηση FASN ήταν στενά συνδεδεμένη με την ανάπτυξη όγκου και την εισβολή στο γλοιοβλάστωμα Το FASN ήταν απαραίτητο για τον επαγόμενο από υποξία πολλαπλασιασμό και μετανάστευση σε ανθρώπινα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα. Ο άξονας HIF-1a / FASN / mTORC1 μπορεί να συμβάλει στη σύνδεση του επαγόμενου από υποξία μεταβολισμού λιπιδίων με επιθετικό φαινότυπο UCB-hMSCs (ανθρώπινο μεσεγχυματικό βλαστοκύτταρο προερχόμενο από αίμα ομφάλιου λώρου)
Οι Ahmad I et al ανέφεραν ότι τα αυξημένα επίπεδα ενεργοποιημένου από πολλαπλασιαστή υπεροξυσώματος γ-υποδοχέα (PPARG) συσχετίζονται έντονα με την αύξηση του FASN στον καρκίνο του προστάτη στον άνθρωπο (CaP). Τα υψηλά επίπεδα ενεργοποίησης των μονοπατιών PPARG / FASN και PI3K / pAKT προκάλεσαν κακή πρόγνωση. Αυτά τα δεδομένα συνεπάγονται ότι οι ασθενείς με CaP θα μπορούσαν να στρωματοποιηθούν όσον αφορά τα επίπεδα PPARG / FASN και PTEN για τον εντοπισμό ασθενών με επιθετικό CaP που μπορεί να ανταποκρίνονται ευνοϊκά στην αναστολή PPARG /]. Ο Nor ES et al αποκάλυψε ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με υποδοχέα αναστολέων κινάσης τυροσίνης (RTKI) στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού, η ανάπτυξη του όγκου παρεμποδίστηκε και οι όγκοι ήταν υποξικοί και γλυκολυτικοί. Αντίθετα, η απόσυρση της θεραπείας ενίσχυσε τη σύνθεση των λιπιδίων και αύξησε τη δράση της TCA, οδηγώντας σε επανεμφάνιση όγκου, αποκατάσταση αγγειογένεσης και μετάσταση. Και αυτά μπορούν να αντιστραφούν από FASN αποκλεισμό. Υποστηρίζει την ιδέα ότι η χρήση αναστολέων της μεταβολικής οδού για την ευαισθητοποίηση των όγκων στα αντι-αγγειογόνα φάρμακα Εν πάση περιπτώσει, τα FASN και / ή σε συνδυασμό με άλλα γονίδια λιπογονικών ενζύμων μπορεί να αναπτυχθούν ως δυνητικοί διαγνωστικοί δείκτες για τον ορισμό μοριακού υποσυνόλου όγκου με υψηλά επίπεδα λιπογόνου και η αναστολή της σύνθεσης FASN και λιπιδίων θα ωφελήσει την αντίσταση στην θεραπεία του καρκίνου.
SCD
Οι δεσατουράσες στεατοϋλ-ΟοΑ (SCD) καταλύουν την εισαγωγή του πρώτου διπλού δεσμού στη θέση cis-δέλτα-9 αρκετών κορεσμένων λιπαρών ακυλ-ΟοΑ (κυρίως παλμιτοϋλ-ΟοΑ και στεαροϋλ-ΟοΑ). Τα κύρια προϊόντα του SCD, του παλμιτολεϊκού οξέος και του ελαϊκού οξέος, παρέχουν βασικά υποστρώματα για την παραγωγή σύνθετων λιπιδίων όπως τα φωσφολιπίδια, τα τριγλυκερίδια και οι εστέρες της χοληστερόλης. Στα ανθρώπινα κύτταρα υπάρχουν δύο ισομορφές των SCD, SCD1 και SCD5 Το SCD είναι το τελευταίο ένζυμο που εμπλέκεται στην de novo σύνθεση των FA και η σχετική αντίδραση συμβάλλει στη βαθιά επίδραση στη λιπιδική λειτουργία. Σε καθαρό κυτταρικό καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (ccRCC), η έκφραση SCD-1 συσχετίστηκε θετικά με το στάδιο TNM, την ποιότητα των καρκινικών κυττάρων και τη λεμφική μετάσταση. Η μείωση του SCD-1 συνέβαλε στην αναστολή του επιθετικού φαινοτύπου στα καρκινικά κύτταρα μπορεί να εξαρτηθεί από τη μείωση του συνθεμένου λιπαρού οξέος και την εξασθένηση της οδού AKT-mTOR Έτσι, το SCD-1 θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως ένας δείκτης για την πρόβλεψη της σοβαρότητας του ccRCC. Και το ανοσοενισχυτικό παρεμβολής SCD με αναστολέα σηματοδότησης AKT-mTOR μπορεί να ωφελήσει τη θεραπεία με ccRCC.
Πέρα από τις συνθέσεις του FAs, η ανακύκλωση των FAs μπορεί επίσης να εκτραπεί για αποθήκευση σε ουδέτερα λιπίδια όπως τριακυλγλυκερόλες (TGs) και εστέρες στερόλης. Συνήθως η αυξημένη αποθήκευση των FA σε ουδέτερα λιπίδια θα μπορούσε να μειώσει τα διαθέσιμα FA για δομικά στοιχεία μεμβράνης ή λιπίδια σηματοδότησης και επομένως να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων των όγκων και την κακοήθη εξέλιξη.
PAP
Στα θηλαστικά, τα ένζυμα που έχουν δραστικότητα φωσφατιδικής όξινης φωσφατάσης (ΡΑΡ) κωδικοποιούνται από μια οικογένεια γονιδίων που ονομάζονται λιπίνες (λιπίνη 1, λιπίνη 2 και λιπίνη 3). Αποφωσφορυλικές λιπίνες από φωσφατιδικό οξύ (ΡΑ) για να σχηματίσουν διακυλγλυκερόλη (DAG), η οποία είναι το προτελευταίο στάδιο στη σύνθεση TGs. Η λιπίνη-1 έχει την υψηλότερη ενδογενή δραστικότητα ΡΑΡ μεταξύ των τριών πρωτεϊνών λιπιδίων Η σίγαση με Lipin-1 δεν επηρέασε σημαντικά τη σύνθεση των λιπιδίων παγκοσμίως, αλλά αύξησε την κυτταρική συγκέντρωση του ΡΑ. Η μείωση της λιπιδίνης-1 μείωσε τη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων σε κύτταρα καρκίνου του προστάτη Φαίνεται αντιφατικό με την ιδέα ότι η συσσώρευση PA δρα ως θετικός παράγοντας για την πρόκληση κακοήθων φαινοτύπων κυττάρων. Στην πραγματικότητα, αυτό μπορεί να αποδοθεί στη συνάρτηση δυαδικού χαρακτήρα των πρωτεϊνών λιπίνης, οι οποίες μπορούν επίσης να μετατοπιστούν ταχέως στον πυρήνα ως μεταγραφικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες Οι λιπίνες μπορούν να αλληλεπιδράσουν και / ή να ρυθμίζουν τη δραστηριότητα διαφόρων παραγόντων μεταγραφής, όπως της οικογένειας υποδοχέα ενεργοποιημένου από πολλαπλασιαστή υπεροξυσώματος (PPAR) και SREBP, που ελέγχουν την έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Έτσι, οι λιπίνες μπορούν να ρυθμίσουν τον μεταβολισμό των κυτταρικών λιπιδίων σε πολλαπλά ρυθμιστικά σημεία κόμβων και η λειτουργία ενσωμάτωσης της λιπίνης σε συγκεκριμένη ρύθμιση κυττάρων μπορεί να εξαρτάται από την ενζυματική δραστικότητα της ΡΑΡ καθώς και από τα γονίδια-στόχους που ενεργοποίησε το μεταγραφικό και το διεγερμένο δίκτυο σηματοδότησης.
DGAT
Η ακετυλοτρανσφεράση της διακυλγλυκερόλης (DGAT) καταλύει το DAG και ένα FA-CoA για να σχηματίσει TGs, το τελικό βήμα στη βιοσύνθεση της TG. Έχει υπερεκφρασθεί σταθερά το γονίδιο ποντικού DGAT1 σε ινοβλάστες μετασχηματισμένους με SV40 ανθρώπινου πνεύμονα μειωμένη ακυλίωση και de novo σύνθεση φωσφολιπιδίων και αυξημένα TGs. Η υπερέκφραση DGAT κατέστειλε την ανεξάρτητη από την αγκυροβόληση ανάπτυξη και την εισβολή των νεοπλασματικών κυττάρων Έτσι, η DGAT μπορεί να χρησιμεύσει ως αρνητικός ρυθμιστής της κακοήθους προόδου του όγκου συμμετέχοντας στη ρύθμιση της μεμβρανικής λιπιδικής σύνθεσης και της σηματοδότησης των λιπιδίων.
Καταβολισμός αναβολισμός λιπιδίων και μεταστάσεις
Τα κύτταρα του καρκίνου βελτιστοποιούν τις απαιτήσεις τους για ταχεία ανάπτυξη και επιθετική πρόοδο με την τελειοποίηση ενός λιπιδικού αναβολικού / καταβολικού διακόπτη. Υπό το μεταβολικό στρες, η λιπολυτική ενζυμική δραστικότητα καθώς και η απελευθέρωση της FAs και της γλυκερόλης είναι αυξημένες. Συγχρόνως, η συγκέντρωση των ογκογονικών μεταβολιτών που προέρχονται από FA αυξάνεται. Τα κύτταρα του καρκίνου ζευγαρώνουν αυξημένη λιπόλυση με λιπογένεση για να δημιουργήσουν δίκτυα ποδηλασίας λιπαρών οξέων που υποστηρίζουν κακοήθεια.
MAGL
Η λιπάση μονοακυλγλυκερόλης (MAGL) θεωρείται ότι είναι το ένζυμο που περιορίζει την ταχύτητα για τη διάσπαση των μονοακυλογλυκερολών (MGs), τα οποία μετατρέπουν τα MGs, συμπεριλαμβανομένης της ενδοκανναβινοειδούς 2-αραχιδονυλογλυκερόλης (2-AG), σε ελεύθερα λιπαρά οξέα. Η έκφραση του MAGL είναι πολύ υψηλή σε επιθετικές κυτταρικές γραμμές όγκου. Οι Nomura DK et al αποκάλυψαν ότι το MAGL ήταν μέρος μιας γονιδιακής υπογραφής που συσχετίζεται με την EMT και τις ιδιότητες που μοιάζουν με στέλεχος των καρκινικών κυττάρων. Έδειξαν περαιτέρω ότι η θεραπεία με αναστολείς (JZL184) ή shRNA ανιχνευτές που στοχεύουν MAGL μπορεί να βλάψει την επιθετικότητα των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη Επιπλέον, πιο επεμβατικές όγκοι έχουν αυξηθεί FA-προερχόμενο LPA (λυσοφωσφατιδικό οξύ) και προστανοειδούς επίπεδα PGE2, και εκείνων που μειώνονται με την παρουσία των αναστολέων MAGL Η MAGL ρυθμίζει την ανάπτυξη όγκου και τη μετάσταση μέσω δικτύων λιπαρών οξέων στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Η χορήγηση του JZL184 σε διάφορες κακοήθεις κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου κατέστειλε τη μετανάστευση και αλλοίωσε την έκφραση των EMT δεικτών Αυτές οι μελέτες χαρακτηρίζουν σαφώς το MAGL ως έναν συναρπαστικό στόχο για τη θεραπεία του καρκίνου.
Η λιπάση μονοακυλγλυκερόλης (MAGL) θεωρείται ότι είναι το ένζυμο που περιορίζει την ταχύτητα για τη διάσπαση των μονοακυλογλυκερολών (MGs), τα οποία μετατρέπουν τα MGs, συμπεριλαμβανομένης της ενδοκανναβινοειδούς 2-αραχιδονυλογλυκερόλης (2-AG), σε ελεύθερα λιπαρά οξέα. Η έκφραση του MAGL είναι πολύ υψηλή σε επιθετικές κυτταρικές γραμμές όγκου. Οι Nomura DK et al αποκάλυψαν ότι το MAGL ήταν μέρος μιας γονιδιακής υπογραφής που συσχετίζεται με την EMT και τις ιδιότητες που μοιάζουν με στέλεχος των καρκινικών κυττάρων. Έδειξαν περαιτέρω ότι η θεραπεία με αναστολείς (JZL184) ή shRNA ανιχνευτές που στοχεύουν MAGL μπορεί να βλάψει την επιθετικότητα των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη Επιπλέον, πιο επεμβατικές όγκοι έχουν αυξηθεί FA-προερχόμενο LPA (λυσοφωσφατιδικό οξύ) και προστανοειδούς επίπεδα PGE2, και εκείνων που μειώνονται με την παρουσία των αναστολέων MAGL Η MAGL ρυθμίζει την ανάπτυξη όγκου και τη μετάσταση μέσω δικτύων λιπαρών οξέων στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Η χορήγηση του JZL184 σε διάφορες κακοήθεις κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου κατέστειλε τη μετανάστευση και αλλοίωσε την έκφραση των EMT δεικτών Αυτές οι μελέτες χαρακτηρίζουν σαφώς το MAGL ως έναν συναρπαστικό στόχο για τη θεραπεία του καρκίνου.
PLA2
Η φωσφολιπάση Α2 (PLA2) καταλύει την υδρόλυση των γλυκεροφωσφολιπιδίων για την παραγωγή λυσοφωσφολιπιδίων και λιπαρών οξέων Οι Qing C et al παρατήρησαν ότι οι δραστηριότητες PLA2 ήταν αυξημένες στους ιστούς επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών (EOC). Ο ασκίτης ανθρώπινου ΕΟΟ προάγει ισχυρά τη μετανάστευση και την εισβολή των ανθρώπινων κυττάρων EOC και διεγείρει τη μετάσταση in vivo με τρόπο εξαρτώμενο από PLA2. Το λυσοφωσφατιδικό οξύ (LPA), ένα ενζυματικό προϊόν του PLA2, είναι ένας σημαντικός παράγοντας που προάγει τον όγκο στον ασκίτη του EOC και ως εκ τούτου αποτελεί σημαντικό στόχο στη θεραπεία EOC.
PLD
Η φωσφολιπάση D (PLD) υδρολύει τη φωσφατιδυλοχολίνη (PC) για να δώσει φωσφατιδικό οξύ (ΡΑ) και ελεύθερη χολίνη. Η PC και η φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη (ΡΕ) αποτελούνται από τον όγκο των λιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης. Τα συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι το PLD έχει άμεσο ρόλο στη μετανάστευση κυττάρων και είναι επίσης το κλειδί για την κυτταρική διείσδυση και μετάσταση Τα PLD1 και PLD2 είναι τα δύο καλύτερα χαρακτηρισμένα ισόμορφα θηλαστικών. Σε νεφρικά καρκινικά κύτταρα ρυθμιζόμενο με υποξία παράγοντα 1α (HIF-1α) ρυθμιζόμενο με PLD στο επίπεδο μετάφρασης σε ανεξάρτητο von Hippel-Lindau (vHL) Ενεργός μετάπτωση ενισχυμένων PLD κυττάρων λεμφώματος και αδρανής PLD2 ανέστειλε τη μετάσταση, την έκφραση της ΜΜΡ-2 και την εισβολή των κυττάρων του γλοιώματος Τα PLD2, EGFR και JAK3 εμπλέκονται σε κοινές οδούς που μεγιστοποιούν την εισβολή των καρκινικών κυττάρων Είναι ενδιαφέρον ότι οι Chen Q et al ανέφεραν ότι η μεταβολική μεταβολή λιπιδίων τόσο στο περιβάλλον του όγκου όσο και στα καρκινικά κύτταρα παίζουν σημαντικούς ρόλους στην κακοήθεια του όγκου. Η αφαίρεση του PLD1 στο περιβάλλον του όγκου κατέστειλε την ενεργοποίηση των μονοπατιών σηματοδότησης Akt και ΜΑΡΚ (ενεργοποιημένη με μιτογόνο πρωτεϊνική πρωτεΐνη) από VEGF (αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα) σε αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτές οδήγησαν σε μειωμένη κυτταρική προσκόλληση εξαρτώμενη από την ιντεγκρίνη και μετανάστευση σε εξωκυτταρικές μήτρες, εξασθένησαν τη νεοαγγειοποίηση και την ανάπτυξη του όγκου. Και τα ποντίκια που δεν έχουν PLD1 ή που έχουν υποβληθεί σε αγωγή με αναστολέα PLD FIPI (5-φθορο-2-ινδολύλιο ανοικτοαλλοξοειδούς) εμφάνισαν λιγότερες μεταστάσεις των πνευμόνων από ότι οι ποντικοί άγριου τύπου Επιπλέον, μόνο το PLD1 στο μικροπεριβάλλον του όγκου, αλλά όχι στο PLD2, προήγαγε την ανάπτυξη του όγκου και τη μετάσταση. ενώ οι κυριότεροι κυτταρικοί ρόλοι για το PLD2 να επιταχύνουν τη μετανάστευση και την εισβολή των καρκινικών κυττάρων έχουν γίνει ευρέως αποδεκτοί Συνεπώς, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η δυνητική χρήση αναστολέων PLD, ιδιαίτερα ο διπλός αναστολέας των PLD1 και PLD2, όπως η FIPI, μπορεί τελικά να παρέχει την μεγαλύτερη χρησιμότητα για θεραπεία καρκίνου.
Εκτός από τα μεταβολικά ενδιάμεσα για αναβολισμό, τα λιπαρά οξέα είναι επίσης μια εξαιρετικά σημαντική ενεργειακή πηγή, επιπλέον της γλυκόζης και της γλουταμίνης σε καρκινικά κύτταρα. Τα λιπαρά οξέα (FAs) καταβολίζονται από την οξείδωση λιπαρών οξέων (FAO), γνωστή και ως β οξείδωση. Τα FA-CoAs μεταφέρονται από το κυτοσόλιο διαμέσου της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης αφού μετατραπούν σε FA καρνιτίνη με CPT1 (καρνιτίνη παλμιτοϋλοτρανσφεράση 1). Εντός των μιτοχονδρίων, οι FAs διασπώνται επανειλημμένα για να δώσουν ακετυλο-ΟοΑ που τροφοδοτούνται στον κύκλο Krebs και παράγουν αναγωγικά ισοδύναμα για οξειδωτική φωσφορυλίωση. Εκτός από το μιτοχονδριακό, ο μεταβολισμός των λιπιδίων εμφανίζεται επίσης σε υπεροξυσώματα. Οι μεταβολικές λειτουργίες των υπεροξυσωμάτων σε κύτταρα θηλαστικών περιλαμβάνουν β οξείδωση λιπαρών οξέων πολύ μακριάς αλυσίδας, α-οξείδωση λιπαρών οξέων διακλαδισμένης αλυσίδας Σε ό, τι αφορά το μεταβολικό στρες, ο FAO χρησιμεύει για τη διατήρηση των επιπέδων ATP και της παραγωγής NADPH, με την οποία ο FAO μπορεί να προσφέρει κάποια πλαστικότητα για το δίκτυο μεταβολισμού των λιπιδίων.
CPT1
Το CPT1 καταλύει το πρώτο και το περιοριστικό του ρυθμού βήμα του FAO. Τα CPT1 συζεύγνουν λιπαρά οξέα με καρνιτίνη για να τα μεταφέρουν στα μιτοχόνδρια, όπου οι ακυλοκαρνιτίνες υποβάλλονται σε FAO και οξειδώνονται προς διοξείδιο του άνθρακα. Η CPT1 έχει τρεις ισόμορφες ιστούς. Η λειτουργία CPT1A στο ήπαρ και στους περισσότερους άλλους ιστούς, ο CPT1B είναι κυρίως στους μυς και η CPT1C στον εγκέφαλο Οι Wang Μ et al ανέφεραν ότι το ACC1 σχηματίζει ένα σύμπλοκο με το CPT1A και εμποδίζει την κατανομή μιτοχονδρίων του υπό συνθήκες επαρκείς για θρεπτικά συστατικά. Κάτω από το μεταβολικό στρες, το ACC1 μπορεί να παρέχει τόσο το υπόστρωμα όσο και την αποθήκευση ενζύμων CPT1A για τον FAO. Κατά τη διάρκεια της ανεπάρκειας της γλυκόζης, η φωσφορυλίωση του ACC1 οδηγεί σε διάσπαση του συμπλέγματος ACC1-CPT1A και εντοπισμού της μιτοχόνδριας του CPT1A, προάγοντας έτσι τον επιθετικό φαινότυπο κυττάρων του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος με τη μεσολάβηση του FAO.
Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι ο FAO είναι μια σημαντική ενεργειακή οδός στον μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού (TNBC). Ο Park J et al έδειξε ότι το μεταστατικό TNBC διατηρεί υψηλά επίπεδα ΑΤΡ διαμέσου FAO και ενεργοποιημένης Src ογκοπρωτεΐνης μέσω αυτοφωσφορυλίωσης στο Υ419. Χαρακτηρίζουν το ρόλο του μιτοχονδριακού FAO στην ενεργοποίηση Src και στη μετάσταση.
Το CPT1 καταλύει το πρώτο και το περιοριστικό του ρυθμού βήμα του FAO. Τα CPT1 συζεύγνουν λιπαρά οξέα με καρνιτίνη για να τα μεταφέρουν στα μιτοχόνδρια, όπου οι ακυλοκαρνιτίνες υποβάλλονται σε FAO και οξειδώνονται προς διοξείδιο του άνθρακα. Η CPT1 έχει τρεις ισόμορφες ιστούς. Η λειτουργία CPT1A στο ήπαρ και στους περισσότερους άλλους ιστούς, ο CPT1B είναι κυρίως στους μυς και η CPT1C στον εγκέφαλο Οι Wang Μ et al ανέφεραν ότι το ACC1 σχηματίζει ένα σύμπλοκο με το CPT1A και εμποδίζει την κατανομή μιτοχονδρίων του υπό συνθήκες επαρκείς για θρεπτικά συστατικά. Κάτω από το μεταβολικό στρες, το ACC1 μπορεί να παρέχει τόσο το υπόστρωμα όσο και την αποθήκευση ενζύμων CPT1A για τον FAO. Κατά τη διάρκεια της ανεπάρκειας της γλυκόζης, η φωσφορυλίωση του ACC1 οδηγεί σε διάσπαση του συμπλέγματος ACC1-CPT1A και εντοπισμού της μιτοχόνδριας του CPT1A, προάγοντας έτσι τον επιθετικό φαινότυπο κυττάρων του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος με τη μεσολάβηση του FAO.
Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι ο FAO είναι μια σημαντική ενεργειακή οδός στον μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού (TNBC). Ο Park J et al έδειξε ότι το μεταστατικό TNBC διατηρεί υψηλά επίπεδα ΑΤΡ διαμέσου FAO και ενεργοποιημένης Src ογκοπρωτεΐνης μέσω αυτοφωσφορυλίωσης στο Υ419. Χαρακτηρίζουν το ρόλο του μιτοχονδριακού FAO στην ενεργοποίηση Src και στη μετάσταση.
Ομοιοστασία Redox
Η διατήρηση της ομοιόστασης ROS είναι ζωτικής σημασίας για την επιβίωση των κυττάρων. Μια μέτρια αύξηση του ROS διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων, ενώ υπερβολικές ποσότητες ROS προκαλούν οξειδωτική βλάβη σε πρωτεΐνες, λιπίδια και ϋΝΑ, οδηγούν ακόμη και σε κυτταρικό θάνατο Πέρα από την παραγωγή ΑΤΡ, το κυτοσολικό NADPH που προέρχεται από το FAO είναι το κλειδί για την εξουδετέρωση του οξειδωτικού στρες για τα καρκινικά κύτταρα. Το ακετυλ CoA που παράγει ο FAO μπορεί να εισέλθει στον κύκλο του Krebs μαζί με οξαλοξικό για να δώσει κιτρικό άλας. Στη συνέχεια εξάγει στο κυτταρόπλασμα και εισάγει δύο μεταβολικές αλυσιδωτές αντιδράσεις που παράγουν κυτοσολικό NADPH καταλυόμενο από μηλικό ένζυμο και ισοκυτταρική αφυδρογονάση (IDH1), αντίστοιχα Η γλουταθειόνη εξυπηρετεί ζωτικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων των αποτοξινωτικών ηλεκτροφίλων, την απομάκρυνση των ελεύθερων ριζών κ.λπ. για να διατηρηθεί η ενδοκυτταρική οξειδοαναγωγική ισορροπία. Και η μορφή της οξειδωμένης δισουλφιδίου (GSSG) μπορεί να μειωθεί πάλι σε μορφή μείωσης της θειόλης (GSH) με αναγωγάση GSSG εις βάρος του NADPH Η ομάδα του Hey N παρατήρησε ότι η διαθεσιμότητα του NADPH ελέγχεται από τον άξονα κινάσης LKB1-AMP (AMPK) Το ΑΜΡΚ προήγαγε τον FAO μέσω της ανασταλτικής φωσφορυλίωσης του ACC και ενδεχομένως μέσω της ρύθμισης της σηματοδότησης PPAR και της έκφρασης του CPT1C Η ομοιόσταση Redox είναι κρίσιμο ζήτημα για την ισορροπία μεταξύ της αυτοανανέωσης και της διαφοροποίησης των βλαστοκυττάρων και των καρκινικών στελεχιαίων κυττάρων (CSCs) Λαμβάνοντας υπόψη αυτό, η παραγωγή NADPH που προέρχεται από το FAO θα πρέπει να είναι επωφελής για τα καρκινικά κύτταρα να «αντιληφθούν» τα αγχωτικά περιβάλλοντα και να διατηρούν επιθετικά χαρακτηριστικά. Πράγματι, οι ρυθμιστικές οδοί FAO συνέβαλαν στη διατήρηση του υποπληθυσμού HSC (αιματοποιητικοί βλαστοκύτταρα) καθώς και στην επιβίωση των κυττάρων λευχαιμίας.
Ο μεταβολικός μετασχηματισμός της αναβολικής / καταβολικής κατάστασης δεν συμβαίνει μόνο στο μονοκύτταρο, αλλά επίσης ζευγαρώνει μεταξύ τους ενδοκυτταρικά. Η μεταβολική σύζευξη αναβολικών καρκινικών κυττάρων με καταβολικά κύτταρα-ξενιστές μπορεί να προκαλέσει τη μιτοχονδριακή βιογένεση και την οξειδωτική φωσφορυλίωση (OXPHOS) στην πρώην, προκαλώντας μακρινή μετάσταση. Σε μικροπεριβάλλον του όγκου, τα υποστηρικτικά κύτταρα ξενιστές, συμπεριλαμβανομένων των ινοβλαστών, λιποκύτταρα, κύτταρα λείων μυών, ενδοθήλια, και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, μπορεί λειτουργικά μιτοχόνδρια καρκίνου καυσίμου κυττάρου και να προωθήσει μετάσταση Δηλαδή, η ενέργεια μπορεί να μεταφερθεί από το καταβολικό διαμέρισμα (π.χ. στήριξη κυττάρων-ξενιστών) στο αναβολικό διαμέρισμα (π.χ. κύτταρα όγκου). Αξίζει να σημειωθεί ότι οι Kristin M et al ανέφεραν ότι η συσσωμάτωση κυττάρων καρκινικών λιποκυττάρων-ωοθηκών οδήγησε στην άμεση μεταφορά λιπιδίων από λιποκύτταρα σε καρκινικά κύτταρα ωοθηκών, όπου η πρωτεΐνη δέσμευσης λιπαρών οξέων 4 (FABP4) διαδραμάτισε βασικό ρόλο στον καρκίνο των ωοθηκών μετάσταση στο omentum Σε αυτό το μοντέλο, τα ολιγονουκλεοτίδια αναπρογραμματίστηκαν μεταβολικά για να καταστούν εξαιρετικά καταβολικά, δημιουργώντας ελεύθερα λιπαρά οξέα που μεταφέρονται σε καρκινικά κύτταρα. Τα κύτταρα του καρκίνου στη συνέχεια επαναχρησιμοποιούν αυτά τα λιπαρά οξέα για να παράγουν ΑΤΡ μέσω του FAO για να προάγουν τη μετάσταση.
Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι ο μεταβολισμός λιποειδούς καταβολισμού μπορεί να συμβάλλει στην ομοιόσταση ενέργειας και οξειδοαναγωγής, παράγοντας ογκογονικούς μεταβολίτες και κρίσιμα μόρια σηματοδότησης, που είναι ενσωματωμένα σε δίκτυα μεταγωγής σήματος μεταξύ καρκινικών κυττάρων και κυττάρων που υποστηρίζουν μικροπεριβάλλον, για να επιταχύνουν την επιδείνωση του όγκου.
Λιπιδική σχεδία και μεταστάσεις καρκίνου
Οι λιπιδικές σχεδίες είναι μοναδικές μικρές περιοχές λιπιδίων εντός της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτές οι σχεδίες είναι πλούσιες σε σφιγγολιπίδια και χοληστερόλη. Οι αλυσίδες λιπιδίων λιπαρών οξέων μέσα σε αυτές τις σχεδίες τείνουν να συσκευάζονται στενά, δημιουργώντας διαταγμένες λιπιδικές περιοχές που επιπλέουν σε μια θάλασσα από κακώς διατεταγμένα λιπίδια μέσα στη μεμβράνη Είναι γνωστό ότι είναι ιδιαίτερα δυναμικές και δρουν ως εκλεκτική μεταγωγή σήματος που προκαλεί μεταβολισμό λιπιδίων, κυτταρική επιβίωση, προσκόλληση, μετάσταση και εξέλιξη του όγκου Η σχετική αφθονία των κορεσμένων λιπαρών οξέων είναι ένας βασικός λόγος για την κατάσταση της λιπιδικής σχεδίας που έχει παραγγελθεί σε υγρή μορφή και η αναστολή του FASN επηρεάζει κυρίως τη σύνθεση των σχετιζόμενων με σχεδία λιπιδίων Τα μεταβληθέντα επίπεδα μεμβρανών μεμβράνης χοληστερόλης και πλούσιας σε χοληστερόλη μεμβράνης έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν την επιθετικότητα και την πρόοδο του καρκίνου
Το CD44 είναι ένας από τους κύριους υποδοχείς προσκόλλησης κυττάρων και εμπλέκεται στη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων, την εισβολή και τη μετάσταση. Οι Irina S et al ανέφεραν ότι η παλμιτοϋλίωση CD44 διευκόλυνε την απομόνωσή της μέσα σε λιπιδικές σχεδίες, περιορίζοντας τη διαθεσιμότητά της για δέσμευση σε εταίρους προ-μεταναστευτικής σύνδεσης όπως η εζρίνη και περιορίζοντας έτσι την μεταστατική εξάπλωση του καρκίνου του μαστού Η μείωση της χοληστερόλης με την χρήση μεθυλ-β-κυκλοδεξτρίνης (MβCD), ενός παράγοντα που χρησιμοποιείται για τη διάσπαση των λιπιδικών σχεδίων, ενίσχυσε την απελευθέρωση (εξάλειψη) της εκτομής της πρωτεΐνης μεμβράνης CD44 σε ανθρώπινα γλοίωμα και παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα. Το φάρμακο μείωσης της χοληστερόλης σιμβαστατίνη προκάλεσε επίσης την αποβολή του CD44. Εν τω μεταξύ, παρεμπόδισε τη μετανάστευση κυττάρων γλοιώματος με ολιγομερή υαλουρονάνη ή παράγοντα επιδερμικής ανάπτυξης (EGF) Η συνθετάση σκουαλενίου (SQS) είναι καθοριστικό ένζυμο στην βιοσύνθεση de novo χοληστερόλης. Το SQS διαμορφώνει έναν εμπλουτισμένο με λιπίδια-σχεδία εμπλουτισμό του υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNFR1) με τρόπο εξαρτώμενο από τη χοληστερόλη. Η υπερέκφραση της SQS προάγει τη μετάσταση του καρκίνου του πνεύμονα προάγοντας την ενεργοποίηση του TNFR1 και του πυρηνικού παράγοντα-κΒ και την έκφραση της μεταλλοπεπτιδάσης 1 της μήτρας Συνολικά, αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι τα βασικά ένζυμα της βιοσύνθεσης χοληστερόλης συμβάλλουν στις σηματοδοτήσεις σχετιζόμενες με λιπιδικές σχεδίες στην επιθετική πρόοδο του καρκίνου σε τρόπο εξαρτώμενο από τη χοληστερόλη.
Οι λιπιδικές σχεδίες είναι μοναδικές μικρές περιοχές λιπιδίων εντός της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτές οι σχεδίες είναι πλούσιες σε σφιγγολιπίδια και χοληστερόλη. Οι αλυσίδες λιπιδίων λιπαρών οξέων μέσα σε αυτές τις σχεδίες τείνουν να συσκευάζονται στενά, δημιουργώντας διαταγμένες λιπιδικές περιοχές που επιπλέουν σε μια θάλασσα από κακώς διατεταγμένα λιπίδια μέσα στη μεμβράνη Είναι γνωστό ότι είναι ιδιαίτερα δυναμικές και δρουν ως εκλεκτική μεταγωγή σήματος που προκαλεί μεταβολισμό λιπιδίων, κυτταρική επιβίωση, προσκόλληση, μετάσταση και εξέλιξη του όγκου Η σχετική αφθονία των κορεσμένων λιπαρών οξέων είναι ένας βασικός λόγος για την κατάσταση της λιπιδικής σχεδίας που έχει παραγγελθεί σε υγρή μορφή και η αναστολή του FASN επηρεάζει κυρίως τη σύνθεση των σχετιζόμενων με σχεδία λιπιδίων Τα μεταβληθέντα επίπεδα μεμβρανών μεμβράνης χοληστερόλης και πλούσιας σε χοληστερόλη μεμβράνης έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν την επιθετικότητα και την πρόοδο του καρκίνου
Το CD44 είναι ένας από τους κύριους υποδοχείς προσκόλλησης κυττάρων και εμπλέκεται στη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων, την εισβολή και τη μετάσταση. Οι Irina S et al ανέφεραν ότι η παλμιτοϋλίωση CD44 διευκόλυνε την απομόνωσή της μέσα σε λιπιδικές σχεδίες, περιορίζοντας τη διαθεσιμότητά της για δέσμευση σε εταίρους προ-μεταναστευτικής σύνδεσης όπως η εζρίνη και περιορίζοντας έτσι την μεταστατική εξάπλωση του καρκίνου του μαστού Η μείωση της χοληστερόλης με την χρήση μεθυλ-β-κυκλοδεξτρίνης (MβCD), ενός παράγοντα που χρησιμοποιείται για τη διάσπαση των λιπιδικών σχεδίων, ενίσχυσε την απελευθέρωση (εξάλειψη) της εκτομής της πρωτεΐνης μεμβράνης CD44 σε ανθρώπινα γλοίωμα και παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα. Το φάρμακο μείωσης της χοληστερόλης σιμβαστατίνη προκάλεσε επίσης την αποβολή του CD44. Εν τω μεταξύ, παρεμπόδισε τη μετανάστευση κυττάρων γλοιώματος με ολιγομερή υαλουρονάνη ή παράγοντα επιδερμικής ανάπτυξης (EGF) Η συνθετάση σκουαλενίου (SQS) είναι καθοριστικό ένζυμο στην βιοσύνθεση de novo χοληστερόλης. Το SQS διαμορφώνει έναν εμπλουτισμένο με λιπίδια-σχεδία εμπλουτισμό του υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNFR1) με τρόπο εξαρτώμενο από τη χοληστερόλη. Η υπερέκφραση της SQS προάγει τη μετάσταση του καρκίνου του πνεύμονα προάγοντας την ενεργοποίηση του TNFR1 και του πυρηνικού παράγοντα-κΒ και την έκφραση της μεταλλοπεπτιδάσης 1 της μήτρας Συνολικά, αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι τα βασικά ένζυμα της βιοσύνθεσης χοληστερόλης συμβάλλουν στις σηματοδοτήσεις σχετιζόμενες με λιπιδικές σχεδίες στην επιθετική πρόοδο του καρκίνου σε τρόπο εξαρτώμενο από τη χοληστερόλη.
Μεταβολικό χαρακτηριστικό λιπιδίων σε μεταστάσεις καρκίνου
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, συνοψίσαμε τα μη ρυθμισμένα ένζυμα πυρήνα σε αναβολικά και καταβολικά μεταβολικά μονοπάτια των λιπιδίων που συμβάλλουν στο EMT των καρκινικών κυττάρων, τη μετανάστευση, την εισβολή και τη μετάσταση. Ωστόσο, η παγκόσμια μεταβολική μεταβολή των λιπιδίων σε μεταστάσεις καρκίνου εξακολουθεί να παραμένει ασαφής. Επιπλέον, ποιοι είναι οι άμεσοι μηχανιστικοί δεσμοί μεταξύ του μεταβολισμού των λιπιδίων και των μεταστάσεων καρκίνου;
Με τη βοήθεια καινοτόμων πλατφορμών γονιδιωματικής, πρωτεϊνωματικής και μεταβολιμικής προφίλ μεγάλης κλίμακας, έγινε βαθύτερη αποκρυπτογράφηση του απελευθερωμένου μεταβολισμού στον καρκίνο και η συνάφειά του με τη μετάσταση. Με τη χρήση του πολυκαρκινικού μεταγλώττιου των μετα-καρκίνων δεδομένων του Atlas του Καρκίνου του Καρκίνου (TCGA), αναλύθηκαν οι γενετικές μεταβολές στα μεταβολικά γονίδια που σχετίζονται με την μεταστατική εξέλιξη. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι τα γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική πρόσληψη FA (CAV1, CD36) και de novo λιπογένεση (PPARA, PPARD, MLXIPL) ενισχύθηκαν ειδικά σε υψηλότερες συχνότητες σε μεταστατικούς όγκους Και μια υπογραφή γονιδίου (CAV1, CD36, MLXIPL, CPT1C, CYP2E1) συνδέθηκε έντονα με το πρόγραμμα EMT σε πολλαπλούς καρκίνους Με βάση την πλατφόρμεια μάζας αεριοχρωματογραφίας (GC-MS) και την πλατφόρμα μάζας άμεσης έγχυσης (DI-MS), πραγματοποιήθηκε συγκριτική μεταβολική και λιπιδομική κατατομή ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων μαστού με διαφορετικά μεταστατικά δυναμικά. Η μελέτη αποκάλυψε ότι τα επίπεδα των περισσότερων φωσφολιπιδίων ήταν υψηλότερα σε μεταστατικές ομάδες από ό, τι σε φυσιολογικά κύτταρα, συγκεκριμένα για φωσφατιδυλοσερίνη (PS), φωσφατιδυλινοσιτόλη (PI) και φωσφατιδυλοχολίνη (PC) Μια πρωτεϊνωματική και μεταβολωματική ανάλυση με βάση το iTRAQ υπογράμμισε την κρίσιμη λειτουργία της σύνθεσης λιπαρών οξέων και της οδού μεβαλονικού που συμβάλλουν στην επιβίωση των βλαστοκυττάρων του παγκρέατος Άλλες μελέτες αποκάλυψαν επίσης τη θετική συσχέτιση μεταξύ λιπογένεσης, πρόσληψης λιπιδίων, αναδιαμόρφωσης φωσφολιπιδίων και μεταστατικών κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικών σε καρκινώματα Επομένως, ενσωματωτικές λειτουργικές πολλαπλές ομοιότητες αναλύουν ότι ο διαταραγμένος μεταβολισμός των λιπιδίων μπορεί να προσδώσει προ-μεταστατικά χαρακτηριστικά και να επιταχύνει τη διαδικασία μεταστατικής διάδοσης του καρκίνου.
Πιο πρόσφατα, μια ερευνητική ομάδα από την Ισπανία διαπίστωσε ότι ένας υποπληθυσμός φωτεινών κυττάρων CD44 σε ανθρώπινα καρκινώματα από το στόμα είχε μοναδική λεμφική μετάσταση και υπογραφή μεταγραφικού λιπιδίου μεταβολισμού. Τα CD36 + CD44 φωτεινά κύτταρα που ξεκινούν μετάσταση βασίζονται ιδιαίτερα σε διαιτητικά λιπίδια για να προάγουν τη μετάσταση. Μηχανολογικά, τα μεταστατικά κύτταρα CD36 + θα μπορούσαν να χρησιμοποιούν οξείδωση λιπαρών οξέων για να αποκτήσουν την αποτελεσματικότερη ενέργεια που απαιτείται για να αγκιστρωθούν και να επιβιώσουν σε μεταστατικές θέσεις Ο υποδοχέας του λιπαρού οξέος CD36 ήταν ένας πληροφοριακός βιοδείκτης κακοήθειας και συσχετίστηκε αρνητικά με την πρόγνωση του ασθενούς. Έτσι, η στόχευση του CD36 μπορεί να αποτελέσει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική επέμβαση για να μειώσει ειδικά τη μετάσταση σε ποικίλους τύπους καρκινωμάτων.
Συμπεράσματα
Η μάσκα του επαναπρογραμματισμού του μεταβολισμού του λιπιδίου στην πρόοδο του καρκίνου αποκαλύπτεται σταδιακά. Πρόσφατες ανακαλύψεις στη διαμόρφωση των βασικών λιπιδικών ενζύμων που σηματοδοτούν μόρια λιπιδίων και η γενική μεταβολή του μεταβολισμού των λιπιδίων στην επιθετική πρόοδο του καρκίνου έχουν επεκταθεί θεμελιωδώς στην αντίληψή μας για μεταβολισμό λιπιδίων και την επίδρασή του στην αιτιολογία του όγκου.
Ο μεταβολισμός των λιπιδίων παρουσιάζεται ως ένα δίκτυο μονοπατιών με ευελιξία, βρόχους ανατροφοδότησης και αλληλουχίες που συντονίζονται για να ικανοποιούν τις αυξανόμενες μεταβολικές απαιτήσεις σε καρκινικά κύτταρα. Η ποδηλασία FA, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης, αποθήκευσης και υποβάθμισης της FA, αποτελεί τον πυρήνα του πλαισίου. Στα καρκινικά κύτταρα, παράγει πολλά μεταβολικά ενδιάμεσα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε αναβολικές διεργασίες για δομικά στοιχεία μεμβράνης ή ως εξωκυτταρικά ή ενδοκυτταρικά σηματοδοτικά μόρια για την ενεργοποίηση ογκογόνων καταρρακτών, οδηγώντας τελικά σε κακοήθη εξέλιξη όγκου.
Όσο για μεταβολισμό των λιπιδίων καταβολικές, αν και FAO και FAS (σύνθεση λιπαρών οξέων) φαίνεται ασυμβίβαστη, FAO μπορεί να συμβάλει στη συσσώρευση της ακετυλο CoA στο κυτόπλασμα που απαιτείται για την έναρξη FAS, έτσι ώστε FAS και FAO μπορεί να υποστηρίξει ο ένας τον άλλο Επιπλέον, η FAO διεγείρει την παραγωγή ΑΤΡ και NADPH όταν απαιτείται και βοηθά στην εξάλειψη των τοξικών λιπιδίων, γεγονός που θα ωφελήσει την ευελιξία του δικτύου μεταβολισμού των λιπιδίων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η απαίτηση για ενέργεια κυριαρχεί στα μεταβολικά ενδιάμεσα για αναβολισμό. Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια ορισμένων σταδίων μετάστασης ως αποκόλληση από την ECM, η απώλεια πρόσδεσης προκαλεί αναστολή της πρόσληψης γλυκόζης και καταβολισμού και αυξημένη παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) για την αναστολή του FAO σε καρκινικά κύτταρα. Ο FAO μπορεί να επανενεργοποιηθεί από αντιοξειδωτικά για τη δημιουργία ΑΤΡ και την εξουδετέρωση του οξειδωτικού στρες, για να βοηθήσει τα καρκινικά κύτταρα να αποκτήσουν επιθετικό πλεονέκτημα Επιπλέον, τα δομικά συστατικά της λιπιδικής σχεδίας μέσα στην κυτταρική μεμβράνη ρυθμίζονται από το μεταβολισμό των λιπιδίων. Η σηματοδοσία λιπιδίου που μεσολαβεί στην ειδική δομή συμβάλλει επίσης στη μετάσταση του όγκου.
Συνεπώς, η γενετική ή χημική αναστολή των βασικών ενζύμων που ευθύνονται για μεταβολισμό λιπιδίων σε πρωτεύοντα καρκινικά κύτταρα και ECM (ενδοθηλιακά κύτταρα, λιποκύτταρα κλπ.) Στις μεταστατικές θέσεις μπορεί να μεταβάλλει τα επίπεδα των ενζυμικών μεταβολιτών και να εμποδίσει τις αντίστοιχες μεταβολικές οδούς για την καταστολή της μετάστασης Και οι στρατηγικές σφαιρικής προφίλ επιταχύνουν σημαντικά την πρόοδο της χαρτογράφησης των δυσρυθμισμένων μεταβολικών οδών που οδηγούν στην ογκογένεση και τη μετάσταση. Η βαθύτερη κατανόηση του μεταβολικού μεταβολισμού των λιπιδίων σε καρκινικά κύτταρα, τόσο καλύτερα μπορούμε να εκμεταλλευτούμε νέους και συναρπαστικούς στόχους για διαιτητική και θεραπευτική παρέμβαση για να βελτιώσουμε τη μετάσταση και την αντοχή στα φάρμακα.
Σχόλια
Δημοσίευση σχολίου