Ψευδάργυρος (Ζn), Aνοσοποιητικό Σύστημα και Αντικαρκινικοί Μηχανισμοί Άμυνας
Τα ιόντα ψευδαργύρου είναι επίσης συστατικά δομικών και ρυθμιστικών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων παραγόντων μεταγραφής και δεσμεύονται μόνιμα στα βιολογικά συστήματα. H ανεπάρκεια του ψευδαργύρου είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημα υγείας που πλήττει περισσότερο από το 10% του πληθυσμού. Η πρόσληψη ψευδαργύρου με τα γεύματα είναι μικρότερη από το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης και οι χρόνιες ελλείψεις ψευδαργύρου αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου.
Στην περίπτωση αντικαρκινικής δραστηριότητας, ο ρόλος του ψευδαργύρου στην κυτταρική και χημική ανοσοαπόκριση είναι γνωστός και η έλλειψη ή ανεπαρκής ανοσοαπόκριση στα καρκινικά κύτταρα μπορεί να προκληθεί από τη διαφυγή από την ανοσολογική παρακολούθηση. Αυτό οφείλεται εν μέρει στο ότι ο όγκος αναπτύσσεται γρηγορότερα από ό, τι αναπτύσσεται η άμυνα και επίσης επειδή οι κυτταροτοξικές ουσίες εμποδίζονται από διάφορες ουσίες που εκκρίνονται από τον όγκο{ TGF-β,IL-10 και PGE2}.
Λόγω της αυξημένης δραστικότητας του TGF-β σε προχωρημένο καρκίνο, η έκφραση του μπορεί να εξασθενήσει με τη χορήγηση κυτοκινών με ανταγωνιστική δράση έναντι αυτής της κυτοκίνης. Η IL-10 μια αντιφλεγμονώδης κυτοκίνη που αναστέλλει την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως IFN-γ, ιντερλευκίνες IL-2, IL-3, TNF- α, ή παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF).
Τα κύτταρα ορισμένων καρκίνων {π.χ.νεφρών}, είναι επίσης ικανά να διεγείρουν την έκκριση σημαντικών ποσοτήτων του ανοσοκατασταλτικού μεσολαβητή PGE-2 έτσι ώστε ο όγκος να προκαλεί αλλαγή στο προφίλ παραγωγής κυτοκίνης στο υπέρ μιας απόκρισης Th2 .Η PGE-2 αναστέλλει την έκκριση της IL-2 από κύτταρα Th1, που εκτελούν λειτουργίες διέγερσης μιας ανοσολογικής απόκρισης, ρυθμίζοντας έτσι τη λειτουργία του ανοσοποιητικού. Αυτός ο μηχανισμός είναι πιθανότατα εν μέρει υπεύθυνος για την ανοσολογική δυσλειτουργία του ασθενή και επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να αποφύγουν την έναρξη της ανοσοαπόκρισης, έτσι ώστε ο όγκος να μεγαλώνει και να αναπτύσσεται στο σώμα «απαρατήρητος».
Το ανοσοποιητικό σύστημα περιλαμβάνει τον ΘΥΜΟ αδένα (ανάπτυξη και επιλογή των Τ λεμφοκυττάρων) και τον ΜΥΕΛΟ των οστών (ωρίμανση των Β λεμφοκυττάρων) .Σε αυτά τα όργανα, ως αποτέλεσμα της αρνητικής επιλογής, το 90% των κυττάρων Τ και Β ΠΕΘΑΙΝΟΥΝ κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης και το υπόλοιπο 10% είναι ανοσολογικά ΙΚΑΝΑ λεμφοκύτταρα. Επιπλέον, το ανοσοποιητικό σύστημα περιλαμβάνει τη σπλήνα, λεμφαδένες{για αναγνώριση αντιγόνων} και διάφορους λεμφικούς ιστούς που σχετίζονται με βλεννογόνους, όπως
{1}λεμφικός ιστός που σχετίζεται με βλεννογόνο (mucosa-associated lymphatic tissue…MALT), {2}λεμφικός ιστός σχετιζόμενος με δέρμα (skin-associated lymphatic tissu.. SALT),
{3} λεμφικός ιστός που σχετίζεται με το έντερο (gut-associated lymphatic tissue …GALT),
{4} λεμφικός ιστός που σχετίζεται με τη ρινα (nasal-associated lymphatic …NALT)
{5}λεμφικός ιστός που σχετίζεται με βρόγχους (bronchus-associated lymphatic tissue …BALT) .
Η κύρια λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος είναι η παρακολούθηση των μεταλλαγμένων, κατεστραμμένων και παλαιών κυττάρων που μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη καρκίνου και αυτοάνοσων ασθενειών. Το σώμα διαθέτει ένα ισχυρό οπλοστάσιο για την αποτελεσματική καταστροφή καρκινικών κυττάρων, που αποτελούνται κυρίως από φυσικά κύτταρα φονείς (NK), Tc λεμφοκύτταρα (κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα), μακροφάγα, κοκκιοκύτταρα, κυτοκίνες που εκκρίνονται από ανοσοεπάρκεια κύτταρα και αντισώματα{στοιχεία περιλαμβάνονται στην ανοσοαπόκριση}.
Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι ιδιαίτερα ευαίσθητο σε αλλαγές στο επίπεδο του ψευδαργύρου. Στην πραγματικότητα, φαίνεται ότι κάθε απόκριση σχετίζεται κατά κάποιο τρόπο άμεσα ή έμμεσα με τον ψευδάργυρο. Ένα κυτταροτοξικό αποτέλεσμα είναι γνωστό ότι προκύπτει από την έκκριση στο περιβάλλον των κυτοκινών, των ελεύθερων ριζών και των ενζύμων και ουσιών που βλάπτουν τις κυτταρικές μεμβράνες. Οι κυτοκίνες που παράγονται από λεμφοκύτταρα παίζουν βασικό ρόλο στην αντικαρκινική ανοσία. Συντίθενται και απελευθερώνονται σαν καταρράκτης και περιλαμβάνουν ιντερλευκίνες, ιντερφερόνες, παράγοντες TNF-α,β και παράγοντες ανάπτυξης (GM-CSF).
Οι αλλαγές στο επίπεδο του ψευδαργύρου μπορούν να επηρεάσουν τόσο την ειδική όσο και τη μη ειδική ανοσία με διάφορους τρόπους. Η ανεπάρκεια ψευδαργύρου in vitro εμποδίζει την πρόσληψη κοκκιοκυττάρων, την παραγωγή ROS, τη χημειοταξία και την φαγοκυττάρωση οπου τα παθογόνα καταστρέφονται από ενεργό NADPH που εξαρτάται από τον ψευδάργυρο (αναστέλλεται τόσο σε ελλείψεις όσο και σε πλεονάσματα ψευδαργύρου).
Η διαδικασία προσκόλλησης των μονοκυττάρων στα επιθηλιακά κύτταρα εξαρτάται επίσης από τον ψευδάργυρο . Ιη νίνο, τα χαμηλά επίπεδα ψευδαργύρου στον ορό μειώνουν τον αριθμό των κοκκιοκυττάρων, των κυττάρων ΝΚ και την φαγοκυτταρική ικανότητα των μακροφάγων, ενώ η ανεπάρκεια ψευδαργύρου αυξάνει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1β, IL-6 και TNF-α .
Ωστόσο, ο ψευδάργυρος ασκεί την ισχυρότερη επίδρασή του στο ανοσοποιητικό σύστημα μέσω των λεμφοκυττάρων Th. Τα λεμφοκύτταρα περιλαμβάνουν κύτταρα Th1 και Th2. Η μειωμένη περιεκτικότητα σε ψευδάργυρο στο κύτταρο διαταράσσει την ισορροπία μεταξύ Th1 και Th2 προς Th2. Η συμπλήρωση ψευδαργύρου εξαλείφει αυτήν την ανισορροπία, αυξάνοντας σημαντικά την IFN-γ που απελευθερώνεται από μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος, καθώς η IFN-γ είναι ο κύριος παράγοντας που έχει αντιιικές, ανοσορυθμιστικές και αντικαρκινικές ιδιότητες.
Οι κυτοκίνες προφίλ Th1, δηλαδή οι IL-2, IL-12, IL-18, IFN-γ και TNF-α, παίζουν τον σημαντικότερο ρόλο στην αντικαρκινική άμυνα. Τα πιο γνωστά αποτελέσματα της IL-12 περιλαμβάνουν την ενίσχυση της δραστικότητας των κυττάρων ΝΚ, τη μετατόπιση της ισορροπίας Th1 / Th2 υπέρ Th1 προκαλώντας τη διαφοροποίηση την επαγωγή της έκκρισης IFN-γ από τα κύτταρα Th1 και NK. Η αύξηση της παραγωγής ιντερφερόνης επηρεάζει αρνητικά τη δραστηριότητα των κυττάρων με φαινότυπο Th2 και μειώνει την ποσότητα απελευθέρωσης κυτοκινών.
Τα Th2 λεμφοκύτταρα συνεργάζονται με τα κύτταρα Th1 στην αντικαρκινική άμυνα, υποστηρίζοντας τη σύνθεση αντισωμάτων από Β λεμφοκύτταρα μέσω IL-4, IL-5 και IL-6. Τα κύτταρα Th1 ενεργοποιούν μακροφάγα μέσω IFN-γ και ενεργοποιούν κύτταρα ΝΚ μέσω IL-2. Επιπλέον, τα κύτταρα Th1 σκοτώνουν άμεσα τα καρκινικά κύτταρα και αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό τους .
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο ψευδάργυρος ασκεί την ισχυρότερη επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα μέσω των Τ λεμφοκυττάρων. Η ωρίμανση των Τ-κυττάρων λαμβάνει χώρα στον θύμο αδένα και εξαρτάται από τη θυμουλίνη, η οποία είναι μια πεπτιδική ορμόνη που εκκρίνεται από τα θυμικά ενδοθηλιακά κύτταρα. Επιπλέον, ο ψευδάργυρος ρυθμίζει τη μορφολογική και φυσιολογική ακεραιότητα του θύμου δρωντας ως συμπαραγοντας της θυμουλίνη ρυθμίζοντας τη διαφοροποίηση των ωριμασμένων Τ κυττάρων στον θύμο αδένα και τη λειτουργία της ωρίμανσης των Τ κυττάρων στο περιφερικό αίμα.
Η ανεπάρκεια ψευδαργύρου είναι επίσης υπεύθυνη για την ατροφία του θύμου αδένα και την επακόλουθη διακοπή της ανάπτυξης λεμφοκυττάρων. Μικρές αλλαγές στη συγκέντρωση ψευδαργύρου στον ορό μειώνουν το επίπεδο των Τ κυττάρων .Επιπλέον, η θυμουλίνη επάγει την έκφραση των υποδοχέων IL-2 και ρυθμίζει την παραγωγή κυτοκινών προκαλώντας πολλαπλασιασμό κυττάρων CD8 σε συνεργασία με την IL-2 .
Ως εκ τούτου, η ανεπάρκεια ψευδαργύρου οδηγεί σε μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων Τ και Β τόσο στον θύμο αδένα όσο και στον μυελό των οστών πράγμα που οδηγεί σε αυξημένη ευαισθησία σε λοίμωξη και εξασθένιση της άμυνας .
Η συμπλήρωση ψευδαργύρου σε ποσότητα 20 mg / ημέρα ψευδάργυρου για πέντε εβδομάδες σε παιδιά με ανεπάρκεια ψευδαργύρου βρέθηκε να αυξάνει το ποσοστό των κυττάρων CD4 + και CD8 + και σε ηλικιωμένα άτομα, η συμπλήρωση 48 ημερών οδήγησε σε αύξηση των λεμφοκυττάρων Th .
Άλλες έρευνες έδειξαν ότι το συμπλήρωμα ψευδάργυρου (5 mg / kg) για τέσσερις εβδομάδες αύξησε σημαντικά τον αριθμό των ΝΚ κυττάρων που εμπλέκονται σε διαδικασίες πρόληψης του καρκίνου και ο ψευδάργυρος είναι απαραίτητος για την ενεργοποίησή τους
Η IL-17, ως πλειοτροπική κυτοκίνη, μπορεί να διεγείρει την ανάπτυξη όγκου, καθώς έχει αποδειχθεί ότι προάγει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων μέσω προ-φλεγμονώδους και προαγγειογόνου δράσης. Η ενεργοποίηση της IL-6 με τη μεσολάβηση STAT3 και η ανάπτυξη κυττάρων Th17 in vitro παρεμποδίστηκαν από το Zn με διακοπή της σύνδεσης του STAT3 με την κινάση JAK2 (Janus kinase-2]. Ταυτόχρονα, υπάρχουν πολλά δεδομένα που υποστηρίζουν την αντικαρκινική επίδραση των λεμφοκυττάρων Th17. Φαίνεται να εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την πρόοδο της νόσου (που έχει διαφορετικό ρόλο στα αρχικά και τα τελευταία στάδια), καθώς και από την προέλευση του καρκίνου και τον ρόλο των φλεγμονωδών διεργασιών και της αγγειογένεσης στην παθογένεσή του.
Τα χαμηλά επίπεδα ψευδαργύρου οδηγούν σε μείωση του συνολικού αριθμού των Β κυττάρων και των προδρόμων τους, καθώς και στην παραγωγή αντισωμάτων. Ωστόσο, οι αλλαγές στην ωρίμανση των Β-κυττάρων είναι ασήμαντες. Οι αλλαγές στον αριθμό των Β κυττάρων πιθανότατα προκαλούνται από την πρόκληση απόπτωσης. Τα γλυκοκορτικοειδή που εκκρίνονται ως απόκριση στην ανεπάρκεια ψευδαργύρου προκαλούν αυξημένη απόπτωση σε ανώριμα Β και Τ λεμφοκύτταρα στη μήτρα των οστών και στον θύμο αδένα.
Εκτός από τη θετική επίδραση του ψευδαργύρου στα ανοσοκύτταρα, έχει παρατηρηθεί επίσης ένα δυσμενές φαινόμενο: σε ορισμένες περιπτώσεις οπου τα ιόντα Zn 2+ προάγουν τον πολλαπλασιασμό των παθογόνων. O υπερβολικός ψευδάργυρος μπορεί να είναι επικίνδυνος λόγω της ανοσοκατασταλτικής του δράσης. Σε υψηλές δόσεις, μπορεί να ασκήσει ανοσοκατασταλτική δράση αναστέλλοντας τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων και την παραγωγή IFN-γ.
Αυτή η ανοσοκατασταλτική δράση του ψευδαργύρου μπορεί να έχει μια νέα θεραπευτική εφαρμογή σε αυτοάνοσες ασθένειες, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα ή η νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή, στην οποία η επιλεκτική καταστολή της λειτουργίας των λεμφοκυττάρων είναι ευεργετική .
ΠΗΓΗ: Nutrients 2019
Σχόλια
Δημοσίευση σχολίου