Φάρμακο που θεραπεύει τον αλκοολισμό μπορεί να είναι το επόμενο φάρμακο κατά του άγχους
Ο αλκοολισμός, εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, μπορεί να έχει επικίνδυνες επιπτώσεις. Επομένως, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι υπάρχει μια σειρά φαρμάκων που αναπτύχθηκαν για τη θεραπεία αυτής της πάθησης. Από αυτά τα φάρμακα, η δισουλφιράμη (DSF) είναι εγκεκριμένη από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του αλκοολισμού. Το DSF αναστέλλει κυρίως το ένζυμο αφυδρογονάση της αλδεΰδης (ALDH), το οποίο είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό του αλκοόλ.
Θα μπορούσαν τα ανασταλτικά αποτελέσματα του DSF να επεκταθούν και στα σηματοδοτικά μόρια;
Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, το DSF στην πραγματικότητα αναστέλλει μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη γνωστή ως FROUNT, η οποία ελέγχει την κατεύθυνση προς την οποία μεταναστεύουν ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Το DSF εμποδίζει το FROUNT να αλληλεπιδράσει με δύο υποδοχείς χημειοκίνης γνωστούς ως CCR2 και CCR5, οι οποίοι εμπλέκονται σε σημαντικά μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης.
Μερικές μελέτες υποδηλώνουν ότι οι υποδοχείς χημειοκίνης μπορεί να εμπλέκονται στη ρύθμιση των συναισθηματικών συμπεριφορών στα τρωκτικά. Ωστόσο, υπάρχει έλλειψη δεδομένων σχετικά με την ακριβή συσχέτιση μεταξύ της σηματοδότησης της χημειοκίνης FROUNT και του DSF.
Για να διευκρινιστεί αυτή η σύνδεση, μια ομάδα αποτελούμενη από τον καθηγητή Akiyoshi Saitoh από το Πανεπιστήμιο Επιστημών του Τόκιο και άλλους ερευνητές από ινστιτούτα σε όλη την Ιαπωνία διεξήγαγαν μια μελέτη που εξέτασε τις φαρμακολογικές ιδιότητες του DSF.
Η μελέτη, η οποία δημοσιεύθηκε στο Διαδίκτυο στις 7 Μαρτίου 2022 στο Frontiers in Pharmacology, περιγράφει πώς η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε ένα τεστ αυξημένου συν-λαβυρίνθου (EPM) - το οποίο χρησιμοποιείται για τον έλεγχο για αγχολυτικά φάρμακα - για να μελετήσει τις επιδράσεις του DSF σε ποντίκια .
Η συσκευή EPM αποτελείται από τέσσερις βραχίονες που είναι τοποθετημένοι σε σταυρωτό σχέδιο, συνδεδεμένοι σε ένα κεντρικό τετράγωνο. Δύο βραχίονες προστατεύονται από κάθετα όρια, ενώ δύο έχουν απροστάτευτα άκρα. Συνήθως, τα ποντίκια με άγχος προτιμούν να περνούν χρόνο στην κλειστή αγκαλιά.
Σε αυτή την περίπτωση, σε ορισμένα ποντίκια χορηγήθηκε διαζεπάμη (ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία του άγχους) και σε άλλα, DSF. Αυτά τα ποντίκια στη συνέχεια τοποθετήθηκαν στη συσκευή EPM και παρακολουθήθηκε η δραστηριότητά τους.
Προς έκπληξή τους, η ομάδα διαπίστωσε ότι τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με DSF περνούσαν πολύ περισσότερο χρόνο στις ανοιχτές αγκάλες της συσκευής, κάτι που δείχνει ότι ήταν λιγότερο ανήσυχα. Η ομάδα εξέτασε επίσης τα αγχολυτικά αποτελέσματα ενός πιο ισχυρού αναστολέα FROUNT, γνωστού ως DSF-41, και παρατήρησε παρόμοια αποτελέσματα.
Αυτό που είναι ενδιαφέρον είναι ότι αυτές οι αλλαγές συμπεριφοράς ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ποντίκια που έλαβαν διαζεπάμη. Πώς ακριβώς το πέτυχε αυτό η DSF;
Η ομάδα είχε ανακαλύψει προηγουμένως ότι τα αυξημένα επίπεδα εξωκυτταρικού γλουταμικού (που είναι ένα σημαντικό αμινοξύ και νευροδιαβιβαστής) σχετίζονται με αυξημένο άγχος στα ποντίκια.
Αυτό το καρτούν δείχνει έναν εγκέφαλο με μια κλειδαριά γύρω του και έναν άνδρα που κρατά ένα κλειδί
«Προτείνουμε ότι το DSF αναστέλλει την πρωτεΐνη FROUNT και τις οδούς σηματοδότησης της χημειοκίνης υπό την επιρροή της, οι οποίες μπορεί να καταστέλλουν την προσυναπτική γλουταμινεργική μετάδοση στον εγκέφαλο», λέει ο καθηγητής Saitoh. «Αυτό, με τη σειρά του, μειώνει τα επίπεδα γλουταμικού στον εγκέφαλο, μειώνοντας το συνολικό άγχος».
Η ομάδα εξεπλάγη επίσης ευχάριστα όταν διαπίστωσε ότι σε αντίθεση με τη διαζεπάμη, η θεραπεία με DSF δεν οδήγησε σε ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αμνησία, διαταραχές συντονισμού ή καταστολή.
Σύμφωνα με τον καθηγητή Saitoh, «Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το DSF μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια από ηλικιωμένους ασθενείς που πάσχουν από άγχος και αϋπνία και έχει τη δυνατότητα να γίνει ένα καινοτόμο ψυχοτρόπο φάρμακο».
Ποιες είναι οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις αυτών των αποτελεσμάτων; Ο Δρ Saitoh εξηγεί, «Σκοπεύουμε να διευκρινίσουμε περαιτέρω πώς το DSF ασκεί τις φαρμακευτικές του δράσεις. Ας ελπίσουμε ότι θα μπορέσουμε επίσης να αποσαφηνίσουμε τον ακριβή ρόλο του μορίου FROUNT στο κεντρικό νευρικό σύστημα."
Αυτή είναι μια από τις πρώτες μελέτες που αποκάλυψαν ότι το DSF εμφανίζει αντι-αγχώδεις ιδιότητες συγκρίσιμες με αυτές των υπαρχουσών βενζοδιαζεπινών χωρίς να εμφανίζει παρενέργειες που παρατηρούνται με τις βενζοδιαζεπίνες. Ας ελπίσουμε ότι η ανασταλτική δραστηριότητα του DSF κατά της λειτουργίας FROUNT θα μπορούσε να διερευνηθεί για την επιτυχή ανάπτυξη αγχολυτικών φαρμάκων.
Χρηματοδότηση: Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από τον Οργανισμό Κλινικής Έρευνας και Ανάπτυξης Tsukuba (T-CReDO) από την Ιαπωνική Υπηρεσία Ιατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης (AMED).
Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, το DSF στην πραγματικότητα αναστέλλει μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη γνωστή ως FROUNT, η οποία ελέγχει την κατεύθυνση προς την οποία μεταναστεύουν ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Το DSF εμποδίζει το FROUNT να αλληλεπιδράσει με δύο υποδοχείς χημειοκίνης γνωστούς ως CCR2 και CCR5, οι οποίοι εμπλέκονται σε σημαντικά μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης.
Μερικές μελέτες υποδηλώνουν ότι οι υποδοχείς χημειοκίνης μπορεί να εμπλέκονται στη ρύθμιση των συναισθηματικών συμπεριφορών στα τρωκτικά. Ωστόσο, υπάρχει έλλειψη δεδομένων σχετικά με την ακριβή συσχέτιση μεταξύ της σηματοδότησης της χημειοκίνης FROUNT και του DSF.
Για να διευκρινιστεί αυτή η σύνδεση, μια ομάδα αποτελούμενη από τον καθηγητή Akiyoshi Saitoh από το Πανεπιστήμιο Επιστημών του Τόκιο και άλλους ερευνητές από ινστιτούτα σε όλη την Ιαπωνία διεξήγαγαν μια μελέτη που εξέτασε τις φαρμακολογικές ιδιότητες του DSF.
Η μελέτη, η οποία δημοσιεύθηκε στο Διαδίκτυο στις 7 Μαρτίου 2022 στο Frontiers in Pharmacology, περιγράφει πώς η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε ένα τεστ αυξημένου συν-λαβυρίνθου (EPM) - το οποίο χρησιμοποιείται για τον έλεγχο για αγχολυτικά φάρμακα - για να μελετήσει τις επιδράσεις του DSF σε ποντίκια .
Η συσκευή EPM αποτελείται από τέσσερις βραχίονες που είναι τοποθετημένοι σε σταυρωτό σχέδιο, συνδεδεμένοι σε ένα κεντρικό τετράγωνο. Δύο βραχίονες προστατεύονται από κάθετα όρια, ενώ δύο έχουν απροστάτευτα άκρα. Συνήθως, τα ποντίκια με άγχος προτιμούν να περνούν χρόνο στην κλειστή αγκαλιά.
Σε αυτή την περίπτωση, σε ορισμένα ποντίκια χορηγήθηκε διαζεπάμη (ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία του άγχους) και σε άλλα, DSF. Αυτά τα ποντίκια στη συνέχεια τοποθετήθηκαν στη συσκευή EPM και παρακολουθήθηκε η δραστηριότητά τους.
Προς έκπληξή τους, η ομάδα διαπίστωσε ότι τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με DSF περνούσαν πολύ περισσότερο χρόνο στις ανοιχτές αγκάλες της συσκευής, κάτι που δείχνει ότι ήταν λιγότερο ανήσυχα. Η ομάδα εξέτασε επίσης τα αγχολυτικά αποτελέσματα ενός πιο ισχυρού αναστολέα FROUNT, γνωστού ως DSF-41, και παρατήρησε παρόμοια αποτελέσματα.
Αυτό που είναι ενδιαφέρον είναι ότι αυτές οι αλλαγές συμπεριφοράς ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ποντίκια που έλαβαν διαζεπάμη. Πώς ακριβώς το πέτυχε αυτό η DSF;
Η ομάδα είχε ανακαλύψει προηγουμένως ότι τα αυξημένα επίπεδα εξωκυτταρικού γλουταμικού (που είναι ένα σημαντικό αμινοξύ και νευροδιαβιβαστής) σχετίζονται με αυξημένο άγχος στα ποντίκια.
Αυτό το καρτούν δείχνει έναν εγκέφαλο με μια κλειδαριά γύρω του και έναν άνδρα που κρατά ένα κλειδί
«Προτείνουμε ότι το DSF αναστέλλει την πρωτεΐνη FROUNT και τις οδούς σηματοδότησης της χημειοκίνης υπό την επιρροή της, οι οποίες μπορεί να καταστέλλουν την προσυναπτική γλουταμινεργική μετάδοση στον εγκέφαλο», λέει ο καθηγητής Saitoh. «Αυτό, με τη σειρά του, μειώνει τα επίπεδα γλουταμικού στον εγκέφαλο, μειώνοντας το συνολικό άγχος».
Η ομάδα εξεπλάγη επίσης ευχάριστα όταν διαπίστωσε ότι σε αντίθεση με τη διαζεπάμη, η θεραπεία με DSF δεν οδήγησε σε ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αμνησία, διαταραχές συντονισμού ή καταστολή.
Σύμφωνα με τον καθηγητή Saitoh, «Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το DSF μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια από ηλικιωμένους ασθενείς που πάσχουν από άγχος και αϋπνία και έχει τη δυνατότητα να γίνει ένα καινοτόμο ψυχοτρόπο φάρμακο».
Ποιες είναι οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις αυτών των αποτελεσμάτων; Ο Δρ Saitoh εξηγεί, «Σκοπεύουμε να διευκρινίσουμε περαιτέρω πώς το DSF ασκεί τις φαρμακευτικές του δράσεις. Ας ελπίσουμε ότι θα μπορέσουμε επίσης να αποσαφηνίσουμε τον ακριβή ρόλο του μορίου FROUNT στο κεντρικό νευρικό σύστημα."
Αυτή είναι μια από τις πρώτες μελέτες που αποκάλυψαν ότι το DSF εμφανίζει αντι-αγχώδεις ιδιότητες συγκρίσιμες με αυτές των υπαρχουσών βενζοδιαζεπινών χωρίς να εμφανίζει παρενέργειες που παρατηρούνται με τις βενζοδιαζεπίνες. Ας ελπίσουμε ότι η ανασταλτική δραστηριότητα του DSF κατά της λειτουργίας FROUNT θα μπορούσε να διερευνηθεί για την επιτυχή ανάπτυξη αγχολυτικών φαρμάκων.
Χρηματοδότηση: Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από τον Οργανισμό Κλινικής Έρευνας και Ανάπτυξης Tsukuba (T-CReDO) από την Ιαπωνική Υπηρεσία Ιατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης (AMED).
Σχετικά με αυτά τα νέα έρευνας άγχους και ψυχοφαρμακολογίας:
Συγγραφέας: Tsutomu Shimizu
Πηγή: Πανεπιστήμιο Επιστημών του Τόκιο/ neurosciencenews.org
Επικοινωνία: Tsutomu Shimizu – Πανεπιστήμιο Επιστημών του Τόκιο
Σχόλια
Δημοσίευση σχολίου